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光明日報記者晉浩天 光明日報通訊員張弛

一直以來，孕前女性該補多少葉酸，如何做到葉酸的快速精準檢測，臨床醫(yī)學都很難給出一個精確的答案。

如今，西湖大學生命科學學院獨立實驗室負責人施紅軍成功研發(fā)出紅細胞B族維生素精準質(zhì)譜檢測技術(shù)，在國際上首次實現(xiàn)了紅細胞B族維生素綜合代謝能力的精準質(zhì)譜檢測。運用這種新型檢測技術(shù)，醫(yī)生能夠準確了解備孕女性體內(nèi)的葉酸水平，進而實現(xiàn)精準用藥。

臨床醫(yī)生的困惑

葉酸究竟該補多少

施紅軍介紹，B族維生素是人體不可或缺的水溶性營養(yǎng)元素，這種維生素的缺乏與出生缺陷、反復流產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期等相關(guān)，其中，葉酸是B族維生素的一種。相關(guān)科學研究表明，懷孕前增補葉酸能降低神經(jīng)管缺陷、先天性心臟病等出生缺陷的風險。因此，增補葉酸作為預(yù)防出生缺陷的重要方法被各國專業(yè)組織寫入指南。

日常生活中，葉酸廣泛存在于動植物類食品中，尤其在綠葉蔬菜中含量較多。但天然葉酸極不穩(wěn)定，人體真正能從食物中獲得的葉酸并不多，并且人體不能自己合成葉酸，只能依賴攝入補充。根據(jù)大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前建議孕前女性的攝入量是0.4-0.8mg/天。

但這個數(shù)值是否適用于所有人？遺傳因素不同，飲食習慣不同，生活方式不同，都會影響每個人體內(nèi)的葉酸水平。攝入相同劑量的葉酸，是否會導致有些人用藥過量，而有些人補充不足？

而葉酸的快速精準檢測，同樣是臨床上的一個“難題”。葉酸臨床檢測主要分為血清檢測和紅細胞檢測兩種。盡管血清檢測技術(shù)比較成熟，但它主要反映的是近期葉酸攝入量，很容易受到飲食的影響，波動性較大。

相對血清葉酸，紅細胞葉酸反映了體內(nèi)葉酸長期存儲水平，被公認為更好的葉酸指標。但與游離態(tài)的血清葉酸不同，細胞內(nèi)的葉酸需要經(jīng)過細胞純化和裂解，葉酸多谷氨酸態(tài)的水解，以及抗氧化保護等多個步驟，技術(shù)難點較大。

此前，微生物法被臨床營養(yǎng)學界公認為紅細胞葉酸檢測的金標準，但微生物法的主要缺點是檢測耗時長，對無菌操作要求高，不利于推廣到臨床。

科學家的發(fā)現(xiàn)

用“質(zhì)荷比”快速尋找葉酸

施紅軍的研究方向是先天性心臟病致病機理。因此，他在很多婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)生交流過程中發(fā)現(xiàn)，不少醫(yī)生都對“葉酸補充劑量”這個問題有困惑。而葉酸、煙酸之類的B族維生素，又與先心病的產(chǎn)生有千絲萬縷的關(guān)系。

“從理論上來說，我們應(yīng)該可以找到更好的方法”，施紅軍決心著手設(shè)計實驗，解決醫(yī)生們當下的難題。

“每一個小分子都有一個特定的質(zhì)荷比，知道了質(zhì)量和電荷的比重，就可以知道這是什么物質(zhì)”，施紅軍說。研究團隊創(chuàng)新性地將質(zhì)譜檢測技術(shù)運用到分離后的紅細胞葉酸檢測?！癇族維生素在人體內(nèi)有不同形態(tài)，而質(zhì)譜設(shè)備可以清晰地分辨出不同形態(tài)的B族維生素的質(zhì)荷比，從而精準地測量出體內(nèi)含量?！?/p>

施紅軍指出，不同B組維生素輔酶小分子結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)也不同，在提取方法上如何做到相容是一個最大的難題。最終，他們成功開發(fā)出一種全新的紅細胞B族維生素的穩(wěn)定提取方法，實現(xiàn)在30分鐘內(nèi)將紅細胞中B₂、B₃（煙酸）、B₆和葉酸同步提取、同步檢測?！澳壳?，我們已完成了來自全國各地的上萬例樣本的完全葉酸功能檢測CFT，檢測結(jié)果可溯源至WHO全血葉酸國際質(zhì)控標準95/528，進一步證實了該方法的準確性?！?/p>

通過樣本分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)，中國孕婦的葉酸平均水平與美國在強制添加葉酸之前的水平（650nmol/L左右）相當，但與他們目前的水平相去甚遠（1150nmol/L）。施紅軍說：“2017年出臺的國民營養(yǎng)計劃里寫到，要把育齡女性的葉酸缺乏率降到5%以下，但我們的檢測結(jié)果顯示，現(xiàn)在10%~30%的中國孕婦葉酸缺乏，并且葉酸缺乏率從南方，到北方，再到西部地區(qū)呈現(xiàn)逐漸遞增趨勢?！?/p>

對正在備孕的準媽媽而言，現(xiàn)在她們只需到醫(yī)院抽一管血，就可以得到一份最可信賴的葉酸水平的檢測報告，醫(yī)生可以據(jù)此提供個性化的用藥指導。

科學家的計劃

先心病基因檢測

下一步，B族維生素中的煙酸，也被施紅軍列入了檢測開發(fā)之列。在他們過去的一項研究中發(fā)現(xiàn)，煙酸的缺乏也會導致包括先天性心臟病在內(nèi)的多器官出生缺陷?！澳壳拔覀兊膶嶒炦€停留在小鼠模型上，需要與更多醫(yī)院合作，進一步驗證此前的猜想?！?/p>

施紅軍的最終目標是圍繞出生缺陷、腫瘤、心腦血管疾病、遺傳代謝性疾病等復雜疾病，開發(fā)一系列創(chuàng)新分子診斷技術(shù)，用于個體化診斷和精準用藥指導等臨床服務(wù)，比如先天性心臟病的基因檢測。

先天性心臟病發(fā)病率高達1%，也就是說，每100個新生兒中就有一個患有先天性心臟病。而致病原因十分復雜，目前我們只能得知其中20%的病因，剩下的80%仍是一個未解之謎。

從2018年至今，施紅軍團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾組基因的同時突變會導致先天性心臟病，為先心病的多基因病因?qū)W提供了前所未有的證據(jù)。“如果這些發(fā)現(xiàn)可以應(yīng)用到臨床上，就能為出生缺陷的預(yù)防和早期分子診斷提供有效的手段?！?/p>

(責任編輯: 陸明 )